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质量细胞测定法在多发性硬化症的发病机制过程中提供了前所未有的洞察B细胞的作用

发布了 澳大利亚/新西兰,临床评论文章 on 18th Aug 2020

Felix Marsh-WakefieldFelix Marsh-Wakefield,博士学是博士后研究员,悉尼大学血管免疫单位的一部分。他是一种对疾病改性治疗对多发性硬化症患者循环免疫细胞影响的免疫医生。他目前的工作利用生物信息学,协助分析高尺寸数据,包括质量细胞仪的高尺寸数据。

斯科特·拜恩斯科特n byrne.,博士是悉尼高级学术基于悉尼医学研究所。作为免疫学和过敏研究中心的联合主任,斯科特及其团队的蜂窝影像学集团的负责人,旨在了解受免疫应答的细胞和分子机制。

西蒙霍克西蒙霍克,Dphil,Fracp,是橙色和悉尼大学,悉尼大学,悉尼大学,悉尼教授,悉尼大学医学院,悉尼学院,悉尼大学,悉尼大学,悉尼大学,悉尼大学,血管免疫学院,悉尼大学,悉尼大学咨询神经医学家。

乔治格雷乔治格雷,博士,MD(列日大学)和Privat-Docent(Genève大学),自2006年以来一直是悉尼大学血管免疫学的椅子。他的研究调查了关注细胞因子和微血管内皮的传染病免疫病理机制。

对应于:Felix Marsh-Wakefield博士,悉尼大学血管免疫学单位,医疗基金会,92-94 Paramatta Road,NSW,新南威尔士州,2050澳大利亚。 T:+61 2 8627 1746 E: [email protected]
利益冲突陈述:作者’工作由研究澳大利亚MS研究资助,Sanofi Genzyme和Merck。
来源和同行评审:提交和外部审核。
首先提交日期:12/12/19
同行评审后提交的日期:23/3/20
接受日期:23/3/20
引用:Marsh-Wakefield F,Byrne Sn,Hawke S,Grau G. ACR 2020; 19(3):12-14
在线发布:18/8/2020

在创造性的公共场合发表 执照
//doi.org/10.47795/FZHZ8873

关键带家庭信息

  • B细胞可以发挥损害 and protective role in the pathogenesis of multiple sclerosis
  • 质量细胞测定法为众所周置的B细胞子集提供了洞察力
  • 询问B细胞子集将进一步了解多发性硬化的发病机制

抽象的

近年来,B细胞在多发性硬化症(MS)的发病机制中发挥着突出作用。在考虑抗CD20单克隆治疗剂(包括Rituximab和Ocrelizub)的有效性时,这是最明显的。实际上,许多成功的治疗方法改变了开关存储器B细胞的水平。然而,它不太可能在MS的上下文中是有害的所有开关存储器B细胞。因此,如果我们对潜在有益的B细胞更具体地靶向有害,则区分各种B小区子集的能力是重要的。质量细胞仪提供了在单一实验中询问更多数量的标记的能力,从而允许前所未有的洞察到B细胞亚群以及它们如何促进MS疾病进展。该综述突出了在MS的背景下研究了B细胞的重要性,以及质谱法如何提供询问大量子集以进行深入表征的能力。


B细胞可以发挥损害 and protective role in the pathogenesis of multiple sclerosis

近年来,B细胞在多发性硬化症(MS)的发病机制中发挥着突出作用。在考虑抗CD20单克隆治疗剂(包括Rituximab)的有效性时,这是最明显的1 and ocrelizumab.2 大多数成功的疾病修饰治疗剂(DMT)包括单克隆抗体,不能穿过血脑屏障,克兰汀3,4 and fingolimod5 是例外。成功治疗剂如克兰汀,6 抗CD19(Inebilizumab),抗CD52(Alemtuzumab),S1P激动剂(Fingolimod),抗VLA-4(NaTalizumab)和富马酸二甲酯,7 似乎涉及调节外周血内循环B细胞的水平。更具体地,这些研究发现CD27 +存储器B细胞特别受影响,效力与大量的存储器B细胞相关联,从循环中除去。因此,已经提出了存储器B细胞在MS发病机制中发挥关键作用。8 作为自适应免疫应答的一部分,记忆B细胞提供防御以前遇到的病原体。在MS的人中,白质病变中发现的大多数B细胞是CD27 +内存B细胞。9 虽然内存B细胞在MS的上下文中的确切作用尚未完全理解,但是Jelcic等人的最新工作。10 发现记忆B细胞能够激活可能有助于疾病发病机制的脑归巢T细胞。然而,所有循环记忆B细胞都不太可能导致疾病发病机制,这意味着需要更多的作品来区分来自存储器B细胞的非致病子集的病原体。

有越来越多的证据并非所有B细胞在MS的背景下都有害,有一些扮演保护作用。这些所谓的“调节性B细胞”或Bregs能够抑制免疫应答,并且许多研究已经研究了实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的贫困,是MS的动物模型。缺乏IL-10产生B细胞的小鼠不能从EAE中恢复。11 在EAE诱导之前用抗CD20耗尽B细胞恶化疾病,在临床疾病迹象下除去B细胞降低疾病严重程度。12 因此,B细胞对于预防CNS-AutoImmunity和限制疾病严重程度的发展是重要的,但是一旦疾病发展,不同的B细胞亚群是致病性的。新的DMT,如皮肤暴露于紫外线(UV)辐射,其可以保护小鼠免受EAE13 并延迟MS的开始14,通过激活EAE保护B细胞来部分地工作。15

与调节性T细胞相比,通过它们的高表达和Foxp3和低水平的CD127来常规定义16 没有规定的表型,使得能够可靠地识别Bregs。这导致了任何B细胞具有变得调节的假设,并且它取决于它发现本身的环境是对B细胞是否施加免疫调节。 17 实际上,已经发现了许多B细胞的子集产生免疫调节IL-10,包括过渡性B细胞,幼稚B细胞,血浆细胞,血浆甚至存储器B细胞。7 此外,B细胞可以抑制IL-10独立机制中的免疫应答,包括通过TGF-β或IL-35产生,或者通过表达诸如PD-L1或GIT1的共抑制分子。7 虽然IL-10最着名的抑制能力,但IL-10可以充当B细胞兴奋剂以促进免疫球蛋白的产生.18一些DMT的成功和失败提供了临床线索,即MS患者的B细胞可能是哪个患者是致病性的,这是可能的保护性的。 CD20靶向单克隆抗体的成功表明,在MS的背景下,致病B细胞可以表达高水平的CD20。或者,MS-Protective B细胞可以存在于等离子体细胞谱系中,其表达其表面上的低或可忽略量的CD20。 Atacicept试验的结果(阻断来自BAFF和4月的信号的免疫球蛋白和TACI的融合蛋白)表明,这种DMT在MS患者中加剧了疾病。19 这种失败表明Atacicept未能消耗潜在的致病内存B细胞,8 或者可以饿死他们需要存活的细胞因子的调节B细胞。

质量细胞测定法为众所周置的B细胞子集提供了洞察力

流式细胞术,特别是质量细胞仪的最新进展使得在单个面板中能够检查40多个标记。质量细胞术类似于常规的荧光流式细胞术中,即用抗体染色细胞,而不是与氟化物缀合的抗体,而不是它们与镧系元素重金属同位素缀合。20 使用在细胞中不是天然存在的重金属同位素,而不是荧光致铬,避免了光谱重叠的问题,使得能够在单个面板中研究更多标记。然后将染色细胞通过与质谱仪耦合的流式细胞仪进行。在焚烧之后,仅留下重金属同位素,然后对其进行飞行时间质谱法以基于其分子量分化金属。对蜂窝流动事件的计算外推允许识别(和内)单个细胞上的特定标记。最近用于鉴定多个骨髓瘤患者的骨髓内的25个调节T细胞的25个亚组,21 虽然Christophersen等。22 使用四聚体来鉴定和表型T细胞,其识别乳糜泻患者的麸质抗原。因此,不仅可以识别一系列小区子集,而且还可以对这些细胞的潜在功能提供无与伦比的洞察力。与T细胞形成对比,已经完成了几乎与相同程度识别B小区子集的工作。事实上,许多免疫胞间型研究只需使用CD19来识别总B细胞而不是单个子集。 Sundling等。 23 利用质量细胞术以鉴定疟疾患者内的10个B细胞的子集。在我们自己的研究中,质量细胞学已经鉴定了IgG3 + B细胞的9个单独子集。24 在这项研究中,我们发现循环IgG3 + B细胞随着临床上综合征患者转换为MS的比例,而活性疾病的患者与具有无活性MS的患者的患者更大。显而易见的是,循环中的B细胞中的更多子集比当前研究中相当相当代表,因此在表型水平之间分化它们是重要的,以更好地了解他们在MS发病机制中的作用。

结束言论

不再有疑问,B细胞有助于MS中的疾病发病机制。区分有害和保护性的B细胞是挑战性的,但如果我们更具体而有效地在预防和治疗MS中靶向这些免疫细胞。允许评估单个电池的参数的允许评估的细胞测量术的进步为询问B小区子集提供更大的功率。质量细胞仪允许更明确的单个B细胞亚群的表型和其潜在功能的启示。剩余的工作仍有待完成的,并且质量细胞术将继续对MS的发病机制提供重要的洞察力,以及B细胞可以如何促进和保护这种疾病。

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