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2型糖尿病药物可以是多种系统萎缩的希望吗?

发布了 临床评论文章 on 22nd Jun 2020

Yeliz Demir是一个神经科学家。她在伦敦皇后大学的神经科学获得了她的BSC。她目前正在伦敦大学学院的翻译神经科学区完成她的越野。她的研究兴趣是神经变性疾病。她特别着迷于理解神经退行性疾病病理生理学的机制,并发现将结果转化为诊所的方法。

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利益冲突声明: 没有宣布
来源和同行评审: 提交和外部审核
首先提交日期:22/5/20
接受日期: 25/5/20
在线发布:22/6/20
在创造性的公共场合发表 执照
//doi.org/10.47795/RLYY2780


抽象的

多种系统萎缩(银河线上游戏网站)是一种致命的神经变性疾病,其症状发作后的平均存活率为10年。 银河线上游戏网站的病理特征是寡核细胞中的胶质细胞质夹杂物(GCIS)。迫切需要进一步了解银河线上游戏网站所涉及的病理生理机制,并发现疾病改性治疗,缓慢疾病进展。临床前研究表明银河线上游戏网站脑中胰岛素抵抗的存在,并且2型糖尿病(T2DM)exenatide的蛋白脂肪醛(T2DM)药物具有潜在的疾病改性治疗银河线上游戏网站。在本综述中,我讨论了银河线上游戏网站中这种方法的临床前证据,并提出了在任何此类银河线上游戏网站临床试验中使用的可能结果措施。


多个系统萎缩(银河线上游戏网站)被分类为非典型帕金森综合征。它是一种罕见的疾病,普遍存在全球每10万人5次。1 银河线上游戏网站患者估计症状发作后10年的中位数存活。2,3 银河线上游戏网站的临床特征包括自主功能障碍,帕金森主义和小脑共济失调。有两种主要类型的银河线上游戏网站,根据患者主要的电动机特征进行分类; 银河线上游戏网站-P是一种银河线上游戏网站的一种银河线上游戏网站,其中患者患有诸如震颤和刚性的帕金森主义的临床迹象,银河线上游戏网站-C是银河线上游戏网站类型,其中患者主要显示小脑损伤的特征,例如,扰乱和共济失调。4 银河线上游戏网站的病理标志是胶质细胞质夹杂物(GCIS)。这些蛋白质聚集体已发现在脑少突胶质细胞中含有α-突触核蛋白,因此银河线上游戏网站另外称为α-突触核苷病。 GCIS通常被发现位于银河线上游戏网站脑中最多发生的神经变性的区域;即Striatonigral和Olivopontocerebellar系统。5

银河线上游戏网站是一种迅速进行的疾病,目前目前没有疾病修饰治疗。最近的银河线上游戏网站病症和病理生理机制的研究表明存在胰岛素抵抗力。因此,已经提出了一种治疗2型糖尿病(T2DM)的药物持续的药物,以减缓银河线上游戏网站进展的可能治疗方案。 eXenatide(合成版Exendin-4)是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,其在正常生理条件下,由在摄入食物后肠道中的L细胞分泌的GLP-1激素活化;诱导胰岛素分泌,降低胰高血糖素分泌并减少食欲。 T2DM中艾塞纳司的作用机制类似于GLP-1,因为它减少了高血糖血症,诱导胰岛素分泌的葡萄糖依赖性增加和异常升高的胰高血糖素分泌,减缓胃排空,降低食物摄入量。7

胰岛素样生长因子-1(IGF-1)是主要被肝脏分泌的激素,但也可以由包括脑内的许多其他器官生产。它在中枢神经系统内具有广泛的功能,包括调节早期脑发育,少曲突和髓鞘,也是突触神经递质的作用。此外,IGF-1也可能在神经炎炎中发挥作用。8 在体液(血液或脑脊髓液)中测量的异常高水平的IGF-1将提示在可能指向胰岛素抵抗的存在的身体中存在IGF-1和/或胰岛素信号系统中的问题。 exenatide激活与IGF-1相同的效果,因此如果存在任何功能障碍,则有可能激活或停用与IGF-1相关的途径。

研究银河线上游戏网站中的生物标志物已经表明,与健康对照相比,银河线上游戏网站(n = 25)中的IGF-1中的血清水平显着增加(n = 25)。9 与健康对照(n = 52)和帕金森病(Pd,n = 79)相比,该发现在第二项研究中验证了银河线上游戏网站(n = 25)中的血清IGF-1水平的显着高程。10 另外,IGF-1水平与银河线上游戏网站病持续时间和银河线上游戏网站电机功能评估规模呈正相关,联合多系统萎缩额定量表(U银河线上游戏网站RS)第二部分。10 这些结果暗示在体内的IGF-1处理中存在异常,可能是胰岛素抵抗力,这导致银河线上游戏网站中的IGF-1较高血清水平。结果还表明,血清IGF-1水平与银河线上游戏网站中的疾病严重程度相关,尽管在这两个调查结果之间没有发现任何因果关系。

使用小鼠模型和人脑样品进一步调查银河线上游戏网站中银河线上游戏网站中的胰岛素抗性,也支持银河线上游戏网站脑中胰岛素抵抗的概念。使用银河线上游戏网站脑样品的免疫荧光染色技术(n = 7,对照N = 5)发现腐凝子中的神经元含量较高,胰岛素抵抗标志物(IRS-1PS312和IRS-1PS616)表达了更高水平的含量。此外,IRS-1PS312标记的水平随着疾病持续时间而相关的,再次指向脑和疾病严重程度之间的胰岛素抵抗程度之间的关联。研究银河线上游戏网站患者少突胶质细胞也显示出胰岛素抗性标记物的存在,特别是IRS-1PS312表达在银河线上游戏网站中含有GCI的寡核细胞中最明显。 11

在PLP-SYN转基因小鼠中进一步探讨了银河线上游戏网站中的胰岛素抵抗力;使用oligodendrocyte特异性蛋白脂(PLP)促进剂表达人野生型α-突触核蛋白的模型。11,12 在该模型中,类似GCI的结构在银河线上游戏网站的寡突胶质细胞和临床特征中发展,例如膀胱功能障碍13 and parkinsonism14。研究PLP-SYN模型中的胰岛素抵抗(n = 7,Wildtype n = 7)进一步支持银河线上游戏网站脑中胰岛素抵抗的上述原因,因为PLP-SYN小鼠具有显着更高水平的胰岛素标记IRS-1PS307,与野生型控制相比,在纹状体中等于人IRS-1PS312。此外,在该研究中,给予PLP-SYN小鼠的艾塞司,以了解它是否对胰岛素抵抗,细胞死亡和疾病进展具有效果,即对银河线上游戏网站的任何疾病改性作用。给出了六周年六个六个月的PLP-SYN小鼠,给出了9.5 pmol / kg / min的exendin-4,7只小鼠的exendin-4给出了较高剂量的8.75 pmol / kg / min,12个星期。三组的分析表明,exendin-4的给药降低了脑内胰岛素抵抗力并降低了细胞死亡。此外,较高剂量的Exendin-4显着降低了纹状体中的α-突触核蛋白载荷,但是令人失望的,行为和电机症状分析并未显示出exendin-4给药的电机性能的任何显着改善。11

总体而言,这些结果表明,艾塞蒂德确实有潜力在银河线上游戏网站中减缓疾病进展,但它有可能降低人类的运动进展吗?这是一个问题,只有一个临床试验可以回答。

艾塞司醛促进神经元存活的确切机制不完全理解,然而,与GLP-1受体激活相关的途径(如图1所示)表明,在神经元中,eXenatide激活磷酸膦酸碱基磷酶(PI3K)途径促进轴突生长,神经元再生和蛋白质合成。另外,受体激活抑制细胞凋亡并促进神经元生存率的促丝瘤相关蛋白激酶(MAPK)途径。 PI3K和MAPK途径的激活均抑制Caspase 9,阻断细胞凋亡。因此,这些途径还抑制了活化B细胞(NFKB)途径的核因子κ轻链增强剂,防止氧化应激和神经炎症。15

图1 - α-突触核苷酸蛋白病中的exenatide转导途径15。该图显示了通过恒脂激活激活和灭活的可能途径。这些途径的调节促进了神经元生存期。缩写:GLP-1,肽如肽-1; PI3K,磷酸阳性3-激酶; MAPK,丝分裂剂相关蛋白激酶; NFKB,活性B细胞的核因子κ轻链增强剂。

先前已经作为帕金森病(PD)的疾病改性药物在单一,随机,双盲,安慰剂对照试验中进行了疾病改性药物,在62例PD患者中进行了调节药物; 32例患者用艾塞那肽和30名患者用安慰剂治疗。患者每周一次自我给予eXenatide(2mg)或安慰剂,每周一次48周。他们每12周从基线随访,共60周。试验结果表明,运动障碍社会的平均变化统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)运动额(MDS-UPDRS)在eXenatide Grous中的相差与具有改进的eNenatide组的安慰剂组显着不同电机分数随着安慰剂组成对比。16 这结果可能是由于药物真正具有疾病改性效果,然而,可能是因为在其疾病进展中持艾塞那肽组中的参与者,疗法仅具有症状性效应。需要使用更大的队列进行进一步的研究,以便验证这些结果,目前在即将开始第三阶段的研究中正在进行。

PD试验中的eXenatide说明了为了对银河线上游戏网站进行成功的临床试验,必须有一种可靠的方法来显示潜在的治疗效果。目前,通过使用U银河线上游戏网站R分数来测量银河线上游戏网站中疾病修改的主要途径。 UM银河线上游戏网站R得分考虑了患者进行日常生活活动的能力(U银河线上游戏网站RS I-历史审查部分),他们的运动特征(U银河线上游戏网站RS-II电机检查),他们的自主主义问题(U银河线上游戏网站RS-III自主考试)及其全球残疾缩放得分(U银河线上游戏网站RS-IV)。类似于MDS-UPDRS,U银河线上游戏网站R得分是主观度量,这表明在测量中可能存在偏差和潜在的帧间间变异性。因此,UM银河线上游戏网站R可能不是证明艾塞那肽的任何疾病改性作用的理想方式。

治疗效果的客观生物标志物将是监测疾病修饰的更好方法。不幸的是,尽管近期对神经膜光(NFL)水平的研究表明,近期研究了有前途的结果,但没有这样的生物标志物。 NFL是轴突损伤的生物标志物,并且已显示CSF和血清水平与包括银河线上游戏网站的许多神经变性疾病中的疾病进展相关。21,22 此外,如前所述,发现银河线上游戏网站患者血清中的IGF-1水平与疾病严重程度相关,因此,IGF-1水平也可能有可能客观地对应于临床调查中的疾病修饰。 10 将IGF-1和NFL水平与U银河线上游戏网站RS分数组合在一起的液体中的液体具有更好的更好的目标终点,用于评估银河线上游戏网站的临床试验中的疾病修饰和进展。

通过非临床或临床试验正在研究银河线上游戏网站的其他疾病修饰治疗包括间充质干细胞疗法17,Verdiperstat(一种肌释放酶抑制剂)18,COQ10补充19 和旨在阻断低聚α-突触核蛋白的新分子形成新的有毒低聚物20.

总之,临床前实验揭示了银河线上游戏网站脑中的胰岛素抵抗力。另外,这些实验表明,艾塞司酸,一种T2DM药物,具有通过该途径作为银河线上游戏网站的疾病改性治疗。需要更多的研究来查找更可靠的生物标志物,这些生物标志物与疾病严重程度和进展相关,以通知银河线上游戏网站临床试验设计,并帮助评估艾塞司是否真正在银河线上游戏网站中有疾病修改效果。

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