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岩霉素疗法新发展概述

发布了 临床评论文章 on 21st Sep 2020

鲁巴啤酒鲁巴啤酒,MBBS,BPHARM是澳大利亚布里斯班公主亚历山德拉和母体医院的多发性硬化和神经免疫学研究。在完成昆士兰大学的医学研究生之前,他是一位合格的药剂师。他在阳光海岸和黄金海岸大学医院完成了专家神经学培训。啤酒博士的兴趣领域包括多发性硬化,抗体介导的神经系统疾病和肌肌肌瘤。他的研究重点是早期多发性硬化症的诊断,治疗和成像研究。

斯特凡布鲁姆斯特凡布鲁姆Med,博士博士,博克特博士是亚历山德拉医院(PAH)公主神经内科的员工专家,重点是神经免疫学和多发性硬化和昆士兰大学高级讲师。他参与了一些调查员驱动和Pharma赞助的自身免疫性脑炎,肌炎肌瘤和多发性硬化症。

对应于:Reuben Beer,Princess Alexandra医院,Woolloongabba,昆士兰州,澳大利亚,
E. [email protected]
利益冲突陈述:提交和外部审核。
来源和同行评审:提交和外部审核。
提交日期:26/5/2020
同行评审后提交的日期:1/8/2020
接受日期:3/8/2020
在线发布:21/9/20
引用:Beer R,Blum S. ACNR 2020; 19(4):28-30
在创造性的公共场合发表 执照
//doi.org/10.47795/MQNW5770


抽象的

Myasthenia Gravis(Mg)是神经肌肉交叉点的自身免疫性疾病。虽然近几十年来建立了许多免疫疗法,但持续需要安全有效的疗法,用于治疗难治性患者。最近几次试验研究了现代免疫治疗,靶向循环免疫细胞,补体和Fc受体抑制的影响。我们将审查这些代理商和与MG中的使用有关的数据。

关键带家庭信息

  • 许多药剂包括使用新的作用机制的几种单克隆抗体,在最近的研究中表明了MG的有希望的结果。
  • 靶向B细胞(如Rituximab)的疗法已经变得更加建立,尽管缺乏足够的随机对照试验数据。较新的抗CD19 / 20疗法可能为未来的试验提供机会。
  • 值得抑制,特别是与生态蛋白,在第3阶段试验后的Mg治疗中已经进入FDA列表。
  • CCR抑制剂,包括Efgartigimod和Rozanolixuzumab,降低致病IgG在第2期试验中显示出阳性结果。

MyAsthenia Gravis(Mg)是一种罕见的免疫介导的神经肌肉交界处的功能障碍,通常呈现耐脂肪的肌肉无力。大约80%的病例对于乙酰胆碱受体(ACHR)抗体是阳性的,其余部分由较少的常见抗体组成,包括肌肉特异性激酶(麝香),脂蛋白受体相关蛋白-4(LRP4)和所谓的血清基病例。对肌无力的治疗Gravis包括抑制乙​​酰胆碱酯酶抑制剂,皮质类固醇,一系列免疫抑制类固醇备件和免疫调节治疗,例如静脉内免疫球蛋白(IVIG),血浆交换和胸肉切除术。1 在过去的几十年中,在过去几十年中,在施法中进行了随机试验,在过去的几十年中,由于疾病的罕见,治疗途径的复杂性和临床演示的异质性,已经反复具有挑战性。甚至被广泛接受的代理商在MG中被广泛接受,例如霉酚酸酯或酒霉素,均未优于A期和3阶段试验中的安慰剂。2 值得注意的是,广义ACHR阳性MG的胸腺切除术在三年期间显示有前途的证据,以减少皮质类固醇要求,改善临床评分工具和减少住院治疗。3

改善了对MG的潜在免疫学的理解导致了近年来正在研究的许多新药。这些试剂具有Mg的靶向生物学特征,包括T辅助细胞的作用促进B细胞成熟和抗体产生,ACHR抗体活化补体,以及病原IgG亚类。4 这里将在此审查MG中使用这些新代理商的证据。

Myasthenia gravis机制

图:myasthenia gravis机制

B细胞定向治疗

Rituximab(RTX)是一种静脉内施用的单克隆抗体,其结合CD20并导致循环B细胞的耗尽。它用于治疗淋巴瘤以及一系列自身免疫疾病,包括MG。许多回顾性案例系列报告了ACHR和麝香阳性MG患者的短期和长期疗效,同时保持可接受的副作用曲线。5-7 描述的不利影响包括输注反应和冲洗,感染罕见。5 相反,ACHR阳性Mg患者的RTX的第2期随机对照试验(RCT)是阴性的(拍摄MG,呈现AANEM 2019,未发表)。目前,RTX通常用于治疗难熔MG,具有广泛的感知,麝香阳性患者特别好。8 需要基于足够动力的RCT进行更正式的分析。

靶向CD19和CD20的几种新的单克隆抗体是治疗MG的感兴趣区域,但尚未进入临床试验。据报道,ObInutuzumab是一种新型抗CD20单克隆抗体,诱导用于慢性淋巴细胞白血病的患者中的MG缓解。9

B细胞定向治疗的另一个大道是B细胞活化因子(BAFF),在B细胞的存活和分化中重要的细胞因子。靶向BAFF的许多药剂,例如BELIMEAB,在其他自身免疫条件下,如狼疮红斑狼疮。

鉴定MG的BAFF水平增加导致潜在治疗疗效检查。 A期,双盲,安慰剂对照研究随机化40例静脉注射患者10mg / kg和安慰剂在定量Myasthenia gravis(qmg)评分中没有显示出任何统计学意义,本研究的主要结果。10 不良事件包括流感,恶心和患病症。10

克拉迪丁

克拉迪丁是一种脱氧腺苷类似物,其通过积聚2-氯氧基糖苷核苷酸诱导快速和选择性的B和T淋巴细胞毒性。它已建立毛状细胞白血病和多发性硬化症的适应症。

在最近在波兰的最近未来的公开标签研究中检测了在肌肌肌菌氏菌中的使用。11 注册了十三名血清阳性通用和眼部Mg的患者,并且在接受克兰汀之前停止除泼尼松之外的免疫抑制剂治疗。将克拉替林皮下施用0.3mg / kg分为两天的两剂。这是在一个月后重复的,一名患者在三个月内有另一个剂量。在13名患者的11例中满足了六个月后至少三点的肌球血素复合(MGC)的主要结果。 11个月六个月后,11个月的泼尼松龙六个月后,11名患者在泼尼松酮上。报道了瞬时淋巴细胞症。11 研究的局限性包括没有控制人口和致盲。

免疫重建疗法在MG中的作用需要进一步调查。

补充抑制

补充在肌炎肌无力中发病在疾病发病机制中起重要作用。 MG患者证明了C3的存在和NMJ的膜攻击复合物和补蛋白抑制的蛋白质患者与MG的动物模型中的疾病严重程度降低有关。12 补体导致炎症并介导对突触后NMJ膜的损伤。13

生态蛋白是一种设计成与人末端补体C5结合的单克隆抗体,从而抑制C5A的促炎细胞趋化性的调解并通过C5B形成膜攻击复合物。13 生态蛋白可用于补体介导的疾病,如阵发性夜间血红蛋白和非典型溶血性血糖综合征。

第3阶段RCT,重新获得,检测生态蛋白在125例耐火广义MG和血清阳性ACHR状态患者中的作用。每周静脉内施用生态乳渣四周,然后每两周一次完成26周。通过MG-ADL的变化来测量主要结果,另一个验证的评分工具旨在评估MG严重程度,26周后。初级终点未达到统计学意义;但是,有次要结果的改善,包括住院和加剧。由于次要的感染风险增加,对Neisseria脑膜训练剂的疫苗接种是强制性的包含标准。13

在有前途的试验结果的基础上,生态珠酮是第一个成为曼批准的FDA的生物剂,尽管其在治疗中相对于成本的地方仍有待观察。

Zilucoplan是一种致癌C5并防止切割成C5A和C5B的宏核肽。14 通过每日皮下注射给出的ZILICOPLAN在第2期试验中进行,双盲随机化45名患者的0.1mg / kg,0.3mg / kg和安慰剂的时间为12周。与安慰剂相比,0.1mg / kg和0.3mg / kg武器中qmg评分的差异记录在0.1mg / kg和0.3mg / kg臂中,平均改善为0.3mg / kg臂2.8点。试验中没有描述任何明显的不良事件。14

总之,补充抑制似乎对难治性MG的患者似乎是适度的有益;这些药剂的使用受细菌感染的风险和一些这些药物的高成本影响。

FCR抗体拮抗剂

通常具有血浆交换的致病性循环免疫球蛋白的枯竭是用于免疫疾病的已建立的治疗方式。最近,已经研究了特异性地拮抗新生儿Fc受体以快速降低循环IgG水平的分子。

Efgartigimod是一种抗新生儿Fc受体免疫球蛋白片段。一个双盲,安慰剂控制的相位2 RCT随机化12 血清阳性ACHR MG的患者接受静脉内EFGARTIGIMOD和12至安慰剂的时间为期三周。15 观察到所有IgG亚型的快速和持续降低,包括ACHR抗体水平的水平,持续29天。二次结果包括临床措施,该措施表明,在第一次剂量和29天和36天后的第一剂和Mg-AdL后,QMG评分的改善。在研究期间没有注意到显着的不良事件。15

第二次FCR抗体拮抗剂Rozanolixizumab,在最近的第二阶段试验中显示出概念证明。16 二十一名患者在第29天在第29天重新溶解之前接受每周皮下芦扎洛西齐押,22例接受安慰剂,以7mg / kg或4mg / kg rozanolixizumab。没有达到初级结果,罗萨齐齐昔单抗和安慰剂组之间的QMG得分不显着差异。 Rozanolixizumab进展到正在进行的第3阶段试验(NCT03971422)。虽然报道了头痛,但药物出现良好耐受性。16

结论

由于这种疾病,临床和生物异质性以及常见用法的众多重叠疗法,在过去的几十年中,在过去的几十年中表演难以证实困难。临床试验的相对较短的持续时间可能会低估治疗效果并降低重要发现的可能性。缺乏临床评分工具的标准化可以妨碍研究之间的比较。在试用开始时仍然可以造成标准疗法可以创造楼层效果,其中低MG严重程度分数未能展示统计上显着的改进。因此,令人鼓舞的是,在这个脆弱的患者群体中研究新型药剂的重新感兴趣。本集团中添加剂免疫抑制的相对风险需要仔细考虑和患者讨论,并将受益于进一步研究的更大理解。

Myasthenia gravis概要表

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参考

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